A levedura como modelo para estudar as bases moleculares da doença de Parkinson

Abstract

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa sem cura, está associada ao envelhecimento e caracteriza-se pela acumulação de inclusões proteicas intraneuronais conhecidas como corpos de Lewy (CL) no cérebro. Os CL são inclusões maioritariamente compostas pela proteína alfa-sinucleína (aSyn), pensando-se estarem associados à neurodegeneração característica na DP. A aSyn está sujeita a várias modificações pós-tradução (MPT) sendo a mais estudada a fosforilação da serina S129, uma vez que esta modificação ocorre em mais de 90% da proteína agregada nos CL. Atualmente há indícios que esta e eventualmente outras MPT poderão ter um papel patológico na doença, mas não está totalmente esclarecido como poderão influenciar a agregação e a toxicidade da aSyn. A levedura Saccharomyces cerevisiae é um organismo eucariota simples e muito bem caracterizado a nível celular e genético. Para além disso, a levedura apresenta vários mecanismos celulares que são conservados até às células eucarióticas superiores. Estas características fazem da levedura um modelo celular poderoso no estudo os mecanismos básicos de várias doenças, entre as quais as que envolvem a agregação de proteínas como a DP. Na nossa investigação temos usado o modelo da levedura da DP em paralelo com outros modelos celulares e animais para responder a várias questões, entre as quais esclarecer o trinómio fosforilação S129- -agregação-toxicidade. Estes estudos têm contribuído para obter novos dados que reforçam a ideia que as MPT podem ser modeladores importantes da agregação, toxicidade e degradação da aSyn nas sinucleinopatias, abrindo perspetivas para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para estas doenças.